阿扎尔为什么在皇马适应不了,阿扎尔汉堡王

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2022

EHA年会

约有1%的初治骨髓增生异常综合征(MDS)患者会发生FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变,而在去甲基化药物(HMA)治疗失败时FLT3突变占比高达19%。此外,有10%的骨髓异常增生综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)患者和13%-15%的慢性粒单核细胞白血病(CMML)患者(主要为增殖型)有Casitas B系淋巴瘤原癌基因(CBL)突变。临床前研究表明CBL突变细胞依赖于FLT3信号传导。Quizartinib是一种二代FLT3酪氨酸激酶抑制剂,选择性靶向抑制FLT3。在某些国家,quizartinib已获批用于FLT3-ITD突变的复发/难治(R/R)急性髓系白血病(AML)。基于此,来自美国的Tareq Abuasab等人开展了一项I/II期研究,旨在探究quizartinib在MDS/MPN中的初步安全性与疗效。该研究入选了2022 EHA壁报展示部分,医脉通整理如下。

研究方法

纳入标准:(1)年龄≥18岁,ECOG评分0-2,器官功能正常;(2)HMA初治MDS或MDS/MPN伴Int-2突变/高IPSS或原始细胞>5%;(3)或HMA治疗无效(4个周期后无缓解或任一治疗周期后进展/复发)的MDS或MDS/MPN;(4)存在CBL外显子8/9或FLT3-ITD/D835突变。

研究包括初始I期剂量递增部分和II期剂量扩展部分。初始I期剂量递增部分:在每个周期第1-28天使用3个剂量水平的quizartinib(30、40和60mg),在每个周期的第1-5天与阿扎胞苷(75mg/m2/天)联合使用。具体给药方案以及剂量扩展部分设计见图1。主要终点为quizartinib的安全性、耐受性和最大耐受剂量(MTD),次要终点为总缓解率、总生存期(OS)、缓解持续时间、无白血病生存期(LFS)和无复发生存期(RFS)。

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图1

研究结果

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患者基线特征

共有10例患者入组(9例剂量递增,1例剂量扩展)。经IPSS分析,5例患者(50%)为中危-2,5例(50%)为中危-1。7例为CMML,2例为原始细胞过多的MDS,1例为非典型慢性粒细胞白血病(aCML);8例患者(80%)核型正常,1例(10%)核型复杂,1例(10%)为7号染色体异常;6例患者有FLT3突变,4例有CBL突变(表1)。

表1

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安全性分析

无患者早期死亡(4周和8周)。在I期剂量递增部分未观察到剂量限制毒性(DLT)。2例患者(20%)由于血细胞减少在≥第3周期减少quizartinib剂量,3例患者(30%)由于血细胞减少,减少了阿扎胞苷剂量。最常见的1-2级不良事件为便秘(60%)和口腔黏膜炎(30%);最常见的3级不良事件为血小板减少(30%)和贫血(20%)(表2)。

表2

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疗效分析

中位治疗周期为6个周期(范围:1-11个周期),最佳缓解中位周期数为1个周期(范围:1-6个周期)。总缓解率为90%,其中6例骨髓完全缓解(mCR),1例CR,1例血液学改善(HI),1例HI+mCR(表3)。

表3

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治疗第28天,67%患者血小板计数恢复至>50×109/L,56%患者血小板计数恢复至>100×109/L。除1例患者外,所有患者第28天中性粒细胞绝对计数(ANC)恢复至1×109/L。第1治疗周期血红蛋白计数、血小板计数、ANC恢复动态见图2。

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图2

FLT3-ITD突变清除,CBL突变未清除。中位随访13.2个月(95%CI 4.6-21.7),中位缓解持续时间为6.3个月(范围:1.6-14.3个月),中位OS为17.35个月(95% Cl 6.8-28.3)。OS曲线见图3。有1例患者仍在治疗之中,9例患者停止治疗。停止治疗的原因包括:异基因造血干细胞移植(n=4,40%)、疾病复发(n=1,10%)、疾病进展(n=2,20%)和患者/医生选择(n=2,20%)。

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图3

研究结论

初步数据表明,阿扎胞苷联合quizartinib在MDS和FLT3或CBL突变的MDS/MPN的患者治疗中具有可接受的毒性,I期剂量递增未观察到DLT(quizartinib最大剂量为60mg),在第三周期后,20%的患者需要调整quizartinib剂量。此外,该联合方案疗效较好,总缓解率可达90%。但此研究样本数量较少,将来仍需要更大的患者队列进行研究随访,以进一步确认quizartinib的安全性和疗效。

参考来源:

Tareq Abuasab, et al. INITIAL RESULTS OF PHASE I/II STUDY OF AZACITIDINE IN COMBINATION WITH QUIZARTINIB FOR PATIENTS WITH MYELODYSPLASTIC SYNDROME AND MYELODYSPLASTIC/MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASM WITH FLT3 OR CBL MUTATION.2022 EHA. Abstract P754.

编辑:Wenting

审校:Quinta

排版:Wenting

执行:siqili

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